Cystická fibróza (CF) je definovaná ako najčastejšie geneticky podmienené multiorgánové letálne ochorenie kaukazskej rasy. Poznaním podstaty ochorenia a možnosti účinnej liečby sa predlžuje priemerný vek prežívania pacienta s CF a pojem „letálne“ sa čoraz častejšie nahrádza pojmom „život ohrozujúce“.
Dedičnosť
Spôsob prenosu na potomkov je autozómovo recesívny, čo znamená, že ochorenie sa prejaví iba v tom prípade, keď je porucha génu pre CF získaná od obidvoch rodičov (homozygot). Ak je porucha génu pre CF získaná iba od jedného rodiča (heterozygot) dochádza ku vzniku nosičstva ochorenia, ale nie vzniku ochorenia. V populácii Európy pripadá 1 choré dieťa na 2 500 až 4 000 narodených detí a 1 dieťa-nosič na 25 narodených detí.
Patogenéza cystickej fibrózy
Gén CFTR
Prelomovým rokom vo výskume CF bol rok 1989, keď bol objavený gén pre CF, ktorý je lokalizovaný na dlhom ramienku 7. chromozómu a neskôr aj jeho produkt CF transmembránový regulátor vodivosti (CFTR). Je to chloridový kanál, z čoho je odvodený názov génu, tzv. CFTR gén (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
CFTR je bielkovina, ktorá je po vzniku v bunke upravovaná do funkčnej podoby a ďalej transportovaná až na miesto svojho pôsobenia na povrch bunky, ale aj do membrán niektorých vnútrobunkových organel. Príčina vzniku poruchy môže byť na všetkých úrovniach od vzniku, cez úpravu bielkoviny a transport až po vsadenie do bunkovej membrány. Podľa mechanizmu vzniku nefunkčnosti alebo zníženia funkcie CFTR sa rozoznávajú ťažké mutácie (chloridový kanál sa vôbec neotvorí alebo CFTR proteín nedosiahne povrch bunkovej membrány) a ľahké mutácie (ľahká porucha vodivosti alebo znížená tvorba funkčného kanála).
Identifikovaných bolo doteraz takmer 1 800 mutácii, pričom najčastejšou mutáciou je delta F508 (delácia fenylalanínu na pozícii 508). Vyskytuje sa u všetkých európskych populácii a je viac ako 50 000 rokov stará. K ďalším ťažším mutáciam vyskytujúcich sa v našom regióne patrí napr. G542X, G551D, CFTRdel21kb, N1303K. Pri molekulárnom genetickom vyšetrení sa skúma 30 – 50 typov mutácií, najbežnejších v danom etniku.
Mutácia génu pre CF podmieňuje abnormality produkcie a funkcie CFTR bielkoviny, ktorá plní funkciu chloridového kanála a regulátora Na transportu. Chloridový kanál sa nachádza hlavne v membráne buniek a vnútrobunkových organel epiteliálnych buniek dýchacích ciest, čriev, žlčovodov, vývodov pankreasu, pohlavných orgánov, potných žliaz, ale aj ďalších orgánov. V dôsledku poruchy CFTR bielkoviny dochádza k znižovaniu sekrécie Cl- iónov, zvyšovaniu vstrebávania Na+ iónov a pasívnemu prechodu H2O, čo sa prejavuje v tvorbe dehydrovaného, hustého a lepkavého hlienu, ktorý narušuje normálnu funkciu orgánov a je príčinou klinických príznakov cystickej fibrózy.
Genotyp a fenotyp
Základným predpokladom vzniku príznakov ochorenia CF je zmena v genetickej informácii (mutácii), ktorá postihuje CFTR gén. Rovnaká genetická zmena (genotyp) u dvoch pacientov neznamená, že budú mať rovnaké príznaky a rovnaký priebeh ochorenia. Klinický obraz ochorenia (fenotyp) je závislý od stanovenej mutácie CFTR, ale aj ďalších ovplyvňujúcich faktorov ako sú vonkajšie vplyvy (znečistenie ovzdušia, lieky, výživa, infekty…) a CF modifikujúce gény (MBL2, TGFbeta1, alfa-1-antitrypsín, TNF alfa, angiotenzín konvertujúci enzým, beta2 adrenergný receptor…)
Veľká variabilita mutácii CFTR génu ako aj vplyv modifikujúcich faktorov rozdeľuje manifestácie CF na ťažšie (typické) a ľahšie (atypické) formy cystickej fibrózy. Pri typickej forme CF sú súčasne prítomné respiračné aj gastrointestinálne problémy, ťažšie mutácie CFTR génu a značne zvýšená hladina chloridov v pote. Pre atypickú CF je príznačné, že je vo väčšine prípadov zistená v adolescentnom alebo dospelom veku, je spojená zväčša s jednou ľahkou a jednou ťažšiou mutáciou CFTR génu, pankreatickou suficienciou, normálnymi alebo hraničnými hodnotami chloridov v pote alebo len jedným dominantným klinickým znakom (sinusitída, mierne pľúcne ochorenia, idiopatická chronická pankreatitída, izolovaná azoospermia…)
Diagnostika
Diagnostické kritéria pre stanovenie diagnózy cystická fibróza spočívajú v prítomnosti jedného alebo viac charakteristických klinických príznakov, rodinnej anamnéze, alebo pozitívnom novorodeneckom skríningu a laboratórneho preukázania funkcie génu CFTR
– Jeden alebo viac typických klinických znakov pre CF
alebo
– anamnéza CF u súrodenca
alebo
– pozitívny novorodenecký skríning
A
– 2 alebo viac nálezov zvýšenej chloridovej koncentrácie v pote
alebo
– identifikácia 2 CF mutácii
alebo
– dôkaz abnormálneho nasálneho epiteliálneho iónového transportu
Klinické príznaky pre CF
Chronické sinopulmonálne ochorenia
- trvalé kolonizácie alebo infekcie dolných ciest dýchacích patogénmi typickými pre CF: S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa a B. cepacia
- chronický kašeľ a produkcia hlienu
- charakteristické RTG zmeny (bronchiektázie, atelektázy, infiltráty…)
- obštrukcia dýchacích ciest pri funkčnom vyšetrení pľúc
- nosové polypy, radiologické alebo CT abnormality prínosových dutín
- paličkové prsty
Gastrointestinálne ochorenia
- intestinálne (choroby čreva) – mekóniový ileus, prolaps rekta, DIOS
- pankreatické – pankreatická insuficiencia, rekurentná pankreatitída,
- hepatálne – chronické hepatálne ochorenie (biliárna alebo multilobulárna cirhóza)
Nutričné abnormality
- neprospievanie (proteínová a kalorická malnutrícia),
- sekundárna deficiencia v tukoch rozpustných vitamínov,
- hypoproteinémia a edémy
Syndrom straty soli
- akútna deplácia soli
- chronická metabolická alkalóza
Obštrukčná azoospermia – mužská urogenitálna abnormalita
Uvedené klinické príznaky vzbudzujú podozrenie na cystickú fibrózu. Konečná diagnóza sa potvrdí ďalšími diagnostickými postupmi ako sú anamnéza , ktorá slúži k posudzovaniu dedičného rizika alebo pozitívny novorodenecký skríning, pilokarpínová iontoforéza na určenie koncentrácie Cl v pote (hraničná hodnota je 40mmol/l, za pozitívnu hodnotu sa považuje vyššia ako 60mmol/l), molekulárne genetické vyšetrenie na určenie mutácie génu CFTR, hematologické, hemokoagulačné a biochemické vyšetrenie krvi, spirometrické vyšetrenie, rádiodiagnostické zobrazovacie metódy, kultivačné vyšetrenie spúta, antropometrické vyšetrenie (ukazovatele ako výška, hmotnosť, BMI, obvodové miery končatín a brucha majú vplyv na priebeh liečby).
Stanovenie diagnózy nie je vždy jednoduché a preto by diagnostika mala byť realizovaná v špecializovanom Centre cystickej fibrózy, ktoré okrem stanovenia diagnózy monitoruje vývoj choroby a aj efekt liečby.
Zdroj: čerpané z odbornej práce MUDr. Branislava Remiša
Klinika pneumológie a ftizeológie I. SZU, Univerzitná nemocnica Bratislava
