Vývoj nových liekov prechádza v poslednom období určitými zmenami. Veľké medzinárodné farmaceutické firmy priniesli v poslednom období na trh menší počet nových liečiv. V súčastnosti týmto firmám končia ochranné doby, po ktorej môže liečivo vyrábať generická firma. Preto v súčastnosti rastie najmä generický trh a tiež menšie biotechnologické firmy, ktoré zdá sa, boli produktívnejšie vo vývoji nových molekúl. Zároveň vzrastá význam outsourcingu, rast CRO a biotechnologického sektora sa vzájomne podporujú.
Trendy vo vývoji liečiv
Zdá sa že regulačné úrady (ako FDA) sú teraz viac predmetom záujmu verejnosti. To bolo vyvolané najmä prípadmi stiahnutím niektorých liekov (Vioxx, Lipobay) a nesprávne vedenými štúdiami (TGN1412). Preto tieto úrady skôr sprísnili predpisy pre vývoj nových liekov s cieľom úplne vylúčiť možnosť zopakovania sa podobných problémov. Tento prístup sa stal terčom kritiky farmaceutického priemyslu, kedže ďalej sťažuje vývoj nových liekov. Vyspelé krajiny prijali ešte v 80-tych rokoch predpisy podporujúce vývoj liekov na zriedkavé ochorenia (orphan designation). To umožnilo priniesť na trh, alebo do pokročilého štádia vývoja tiež lieky, ktoré by mali menšiu šancu uspeť na trhu kvôli nízkemu počtu pacientov.
Medzinárodné farmaceutické spoločnosti objavili strednú Európu ako vhodné miesto pre klinické štúdie v druhej polovici 90-tych rokov a počet štúdii tu odvtedy rastie. Nižšie náklady sú jednoznačne najdôležitejším faktorom, ktorý ich k tomu motivuje. Najmä platy lekárov sú v strednej Európe výrazne nižšie oproti západu. Zadávateľia platia približne rovnaké odmeny lekárom v západnej aj strednej Európe ale vzhladom na nižšie platy je motivácia pre prácu na štúdiách vyššia. Ďalším faktorom je aj ľahší nábor pacientov. Pacienti v strednej Európe majú väčšiu dôveru v odporúčania lekára, vrátane zúčastnennia sa klinickej štúdie. Väčšou motiváciou pre pacientov môže byť aj prístup k moderným liekom. Aj bez ohľadu na tieto faktory farmaceutické firmy majú ďalšie dôvody hľadat ďalších pacientov, ktorých je v západnej Európe často nedostatok. Sú to nové predpisy pre štúdie ktoré vyžadujú väčšie súbory pacientov a väčšiu genetickú rozmanitosť aby mohli byť zaregistrované aj veľmi zriedkavé nežiadúce účinky resp. také ktoré sa viažu na výskyt málo rozšírených genetických odchyliek. K dobrému menu strednej Európy v klinických štúdiách prispievajú aj výsledky medinárodných auditov (FDA), ktoré sú často lepšie ako v západnej Európe a USA. Z rovnakých dôvodov ako v strednej Európe sa zvyšuje počet štúdii v daľších krajinách, najmä v Latinskej Amerike a Indii kde je rast v súčastnosti najrýchlejší.
Počet klinických štúdii v strednej a východnej Európe, fázy I – III, 2009
http://www.outsourcing-pharma.com
Najdôležitejšie informácie pre pacienta vstupujúceho do klinickej štúdie
Aké sú práva pacienta v klinickej štúdii?
Podrobne sú opísané v právnych predpisoch upravujúcich priebeh klinických štúdii (zoznam pod Ako sú klinické štúdie regulované).
Základné práva účastníka klinickej štúdie sú:
- Byť informovaný o cieľoch klinického skúšania, o možnom prínose, rizikách a nevýhodách klinického skúšania, iných možnostiach liečby
- Odmietnúť účast na štúdii pričom nemôže byť v dôsledku odmietnutia vystavený akýmkolvek nepriaznivým následkom tohto rozhodnutia
- Kedykoľvek zo štúdie vystúpiť pričom nemusí uviesť dôvod rozhodnutia
- Právo na ochranu osobných údajov – žiadne vedecké údaje údaje nemôžu byť uchovávané tak aby umožnili identifikáciu pacienta, účasť v štúdii je dôverná
Aký prospech môže pacient získať účasťou na klinickej štúdii?
- Najvýznamnejší je terapeutický prospech – pacient je liečený najmodernejšími liekmi, ktoré ešte nie sú nijak inak dostupné a môže očakávať zlepšenie zdravotného stavu. Okrem skúmaného liečiva je pacient tiež dôslednejšie sledovaný a môže absolvovať vyšetrenia, ktoré sa bežne alebo v takom rozsahu nerobia a môžu prispieť k optimalizácii liečby.
- Materiálny prospech pacienta je právnymi predpismi výrazne obmedzený. Priame finančné odmeňovanie nie je povolené. Je ale akceptované, že pacient by nemal mať v súvislosti so štúdiou žiadne finančné výdavky – cestovné náklady sú spravidla preplatené. Drobné dary (ako napr. taška, hračky pre deti) sú povolené. Väčšina pacientov nie je teda za účasť v klinických štúdiách finančne honorovaná, v niektorých prípadoch ale zadávatelia našli medzery v predpisoch a finančne odmeňujú pacientov za účasť.
- Pacient účasťou na štúdii prispieva k medicínskemu pokroku z ktorého môže profitovať keď sa skúmané lieky vďaka úspešným štúdiám dostanú na trh.
Aké sú nevýhody a riziká účasti na klinickej štúdii?
- Klinické štúdie sú často randomizované – časť pacientov nedostáva skúšané liečivo ale placebo. Na tomto základe môžu vzniknúť obavy, že pacient nie je dostatočne liečený. Predpisy a štandardy klinických štúdii majú za cieľ v prvom rade zaručiť prospech pacienta. Preto je dizajn štúdie zvolený vždy tak aby absencia liečiva nemohla zapríčiniť vážnejšie zhoršenie zdravotného stavu. Pri štúdiách, pri ktorých by absencia liečby mala negatívne dôsledky, sa ako kontrola nepoužíva placebo ale štandardné liečivo pre danú indikáciu.
- Skúšané liečivo nie je natoľko dobre preštudovné ako registrované lieky. Je väčšia pravdepodonosť výskytu nečakaných nežiadúcich účinkov, prípadne zlyhania terapeutického účinku. Pacient by si mal ale zároveň uvedomiť, že pred tým ako mu je liečivo podané bolo podrobené rozsiahlemu štúdiu bezpečnosti, či už na zvieratách alebo v skorších fázach klinického skúšania. Prípady závažných nežiadúcich účinkov alebo úmrtia v súvislosti s podaním skúšaného liečiva sú veľmi zriedkavé. Pacient je povinne poistený (poistenie platí zadávateľ) pre prípad poškodenia zdravia.
- Klinická štúdia si od pacienta vyžaduje určité nároky, ktoré musí dodržať. Tie môžu zahŕňať napríklad kontrolné návštevy u lekára (v niektorých prípadoch sú to iba návštevy, ktoré by pacient aj tak absolvoval ako bežné kontroly), podrobiť sa dalším vyšetreniam, pobyt v nemocnici, užívať skúšané liečivo podľa schémy určenej lekárom, čiastočná úprava denného režimu a aktivít (ako napr. predpísané cvičenie)
Aký je pre pacienta typický priebeh klinickej štúdie?
Priebeh každej klinickej štúdie je odlišný. Všetky vyšetrenia, dávkovanie liečiva sú stanovené tak aby napĺňali ciele štúdie a sú podrobne popísané v protokole štúdie. Lekár by mal informovať pacienta ako bude štúdia prebiehať a čo si bude vyžadovať. Tieto informácie musia byť obsiahnuté aj v informovanom súhlase.
Pred vstupom do štúdie musí pacient podpísať informovaný súhlas – dokument, ktorý ho oboznámi s jeho právami a so štúdiou ktorej sa plánuje zúčastniť a zároveň potvrdí svoju vôlu zúčastniť sa štúdie. V prípade detí podpisuje informovaný súhlas rodič ale dieťa má byť takisto poučené o štúdii. Pred podpisom informovaného súhlasu resp. zaradenia do štúdie by lekár či pacient nemal podnikať žiadne kroky v súlade so zámermi klinickej štúdie (ako napr. úprava medikácie). Účelom vstupnej návštevy je zistiť či pacient spĺňa podmienky na zaradenie do klinickej štúdie (ako napr. predpísané hodnoty laboratórnych parametrov, vitálnej kapacity plúc resp. iných podľa protokolu). Pri placebom kontrolovaných štúdiách sú pacienti po zaradení do štúdie náhodne rozdelení do skupín, pričom jedna dostáva skúšaný liek a druhá placebo (randomizácia). Rozdelenie nerobí lekár a je náhodné, aby sa zaručila nezaujatosť pri posudzovaní účinku skúmaného lieku.
Následne je spravidla pacientovi podané skúšané liečivo/placebo, je oboznámený s podrobnosťami dávkovacíeho režimu, plánom kontrol pri ktorých sa bude vyhodnocovať vplyv skúšaného liečiva/placeba na jeho zdravotný stav. Dĺžka štúdie býva veľmi variabilná – od niekoľko dní po roky. Niektoré štúdie si vyžadujú tiež pobyt v nemocnici. Odber vzoriek (moč, krv) sú bežné, rovnako ako aj ďalšie diagnostické vyšetrenia (CT, … ). Klinická štúdia môže byť rozšírená aj o parametre, ktoré sa netýkajú výlučne farmakológie ako napríklad farmakogenetický výskum. Príkladom môže byť sledovanie aký vplyv majú gény pacienta na vylučovanie lieku alebo vplyv génov na účinok liekov pri ochoreniach, ktoré sú čiastočne geneticky podmienené (ako napr. rakovina). Pri farmakogenetickom vyšetrení sa odoberie krv a analyzuje sa DNA pacienta. Ďalším pomerne rozšíreným sledovaním je kvalita života ktorá sa sleduje dotazníkom a snaží sa zistiť efekt liečby ako ju subjektívne hodnotí pacient. Za istých okolností môže lekár rozhodnúť o vyradení pacienta z klinickej štúdie. Dôvodom pre vyradenie môže byť najmä zhoršenie zdravotného stavu.
Po skončení štúdie je dokumentácia archivovaná podľa zákona minimálne 15 rokov. Vedecké údaje získané pri štúdii sú odovzdané zadávateľovi, ktorý ich vyhodnotí. Súhrnné údaje s vyvodenými závermi o účinku skúšaného lieku môžu byť publikované vo vedeckých časopisoch. V prípade že sa liek preukáže byť účinný a bezpečný sú výsledky klinických štúdii predložené ako súčasť registračnej dokumentácie pre získanie povolenia na uvedenie lieku na trh.
Ako sa pacient može prihlásiť do klinickej štúdie?
Vo väčšine prípadov ponúkne pacientovi účasť na štúdii lekár. Najmä vo vyspelých krajinách sú aktívnejší pri hladaní pacientov aj zadávatelia štúdii (farmaceutciké firmy). Pacient môže samozrejme osloviť lekára alebo farmaceutickú firmu so žiadoťou byť zaradený do štúdie – ak práve prebieha a naberá pacientov. Pacient bude ale zaradený iba ak spĺňa podmienky pre zaradenie – definované protokolom štúdie vzťahujúce sa k zdravotnému stavu. Okrem toho môže lekár odmietnuť zaradiť pacienta aj z iných dôvodov – napríklad keď očakáva od pacienta slabú spoluprácu.
Najjednoduchším spôsobom ako nájsť klinickú štúdiu je použitie internetových databáz. Najkomplexnejšou databázou klinických štúdii je http://www.clinicaltrials.gov zriadená U.S National Institutes of Health. Žiaden medzinárodný právny predpis nebráni účasti pacienta na štúdii v inej krajine ale naopak niektoré krajiny obmedzujú účasť cudzincov na štúdiách. Účasť pacientov z viacerých krajín je v prípade veľmi zriedkavých ochorení nevyhnutná – kedže v jednej krajine nemusí byť dostatok pacientov. Pri niektorých chronických ochoreniach sú pomerne časté daľšie – sekundáne poškodenia (napríklad ako poškodenie zraku pri diabete). Preto niekedy prichádza do úvahy pre pacienta aj účasť vo viacerých štúdiách ale na druhej strane protokol štúdie často takéto možnosti obmedzuje a stanovuje, že pacient by nemal mať iné závažné ochorenie. Dôvodom je najmä získanie koherentných údajov o účinku lieku tak aby neboli ovplyvnené inými faktormi.
Za istých výnimočných okolností môže byť skúšaný liek podaný aj pacientovi ktorý sa nezúčastňuje štúdie, pričom motívom jeho podania je prepoklad zlepšenia jeho zdravotného stavu. Toto podanie si tiež vyžaduje súhlas zadávatela a označuje sa ako “compassionate use”. Použitie neregistrovaných liekov pri “compassionate use” upravuje Compassionate Use Guideline od EMEA.
Ako sú klinické štúdie regulované?
Pred tým ako sa začne, každá klinická štúdia podlieha schváleniu kontrolným úradom – na Slovensku je to Štátny ústav pre kontrolu liečiv. Na Európskej úrovni je kompetentným úradom European Medicines Agency (EMEA) a v USA Food and Drug Administration (FDA). Okrem toho každá klinická štúdia musí byť schválená minimálne jednou etickou komisiou v ktorej pôsobnosti je zdravotnícke pracovisko kde štúdia prebieha. Podľa zákona Etická komisia rieši otázky vznikajúce pri zdravotnej starostlivosti a etickú prijateľnosť projektov biomedicínskeho výskumu. Členmi etickej komisie zo zákona musia byť aj osoby bez (zdravotníckej) odbornej spôsobilosti. Členmi teda môžu byť napríklad zástupcovia pacientských organizácii, čím získavajú možnosť byť partnerom a vyjadrovať svoje pripomienky ku klinickému výskumu. Túto možnosť zatiaľ pacientske organizácie na Slovensku príliš nevyužívajú.
Normatívne základy vykonávania klinického výskumu:
- Helsinská deklarácia (1964 a následné revízie) – právne nezáväzný ale všeobecne akceptovaný dokument definujúci etické princípy medicínskeho výskumu na ktorom sa zúčastňujú ľudia
- Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use
- Directive 2001/20/EC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use
- Všeobecne uznávané technické predpisy vzťahujúce sa k vykonávaniu klinických štúdii boli vypracované International Conference on Harmonisation
- Európska legislatíva je aproximovaná v Slovenských právnych predpisoch:
- Zákon 362/2011 o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov
- Zákon 576/2004 o zdravotnej starostlivosti, službách súvisiacich s poskytovaním zdravotnej starostlivosti
- Vyhláška MZ SR 433/2011 o požiadavkách na klinické skúšanie a správnu klinickú prax
