Klinická štúdia je pokročilou fázou vývoja nového lieku, keď sa skúšobne podáva ľudom. Klinickú štúdiu je nevyhnutné vykonať takmer pri všetkých nových liekoch za účelom získania vedeckých dôkazov o účinnosti a bezpečnosti lieku.
Na tieto štúdie sa samozrejme vzťahujú prísne predpisy, ktorých cieľom je zabezpečiť prospech pacienta. Mnoho pacientov má možnosť zúčastniť sa klinickej štúdie, či už na Slovensku, alebo v zahraničí. Cieľom tohto článku je podať im informácie aké možné výhody a riziká plynú z účasti na klinickej štúdii, čo môžu v jej priebehu očakávať a aký má pre nich účasť význam. Zároveň článok opisuje aké je postavenie klinických štúdii v procese vývoja nového lieku a umožnuje tým každému získať lepší prehľad o procese od nájdenia nového liečiva po uvedenie na trh.
Vymedzenie a význam klinického skúšania
Klinickou štúdiou sa rozumie klinické skúšanie lieku alebo zdravotníckej pomôcky. Na tieto štúdie sa vzťahuje množstvo právnych a technických predpisov, ktoré majú zaručiť predovšetkým prvoradosť prospechu pacienta a zabezpečiť vedeckú hodnotu výsledkov štúdie. Cieľom klinických štúdii je získať dôkaz o účinnosti a bezpečnosti skúšaného liečiva, liek môže byť uvedený na trh až po úspešnej klinickej štúdii. Klinická štúdia môže skúmať aj účinok lieku, ktorý už bol uvedený na trh ,v prípade že sa skúma jeho účinok v novej indikácii (na ochorenie na ktoré sa predtým nepoužíval). Všeobecným princípom teda je že každé liečivo (zdravotnícka pomôcka) musí v každej indikácii v ktorej sa bude používať preukázať vedeckými metódami vhodnosť použitia – čo je princíp vychádzajúci z konceptu Evidence Based Medicine (EBM, medicína založená na dôkazoch). Špecifickým druhom štúdie je bioekvivalenčná štúdia ktorá neposudzuje nové liečivo, ale jeho obmenu v inom lieku od iného výrobcu – generický liek. Tiež pri niektorých prípravkoch, ktoré sú registrované ako lieky, nie sú klinické štúdie požadované – v prípade homeopatík a niektorých tradičných rastlinných prípravkov. Dôvodom v prípade homeopatík je ich vedecky preukázaná neúčinnosť.
Okrem tohto jednoznačného vymedzenia sú ďalšie prípady, keď postup a cieľ môže pripomínať klinickú štúdiu ale nenapľňa ju tak ako je definovaná vyššie. Je množstvo produktov ktoré pripomínajú lieky (výživové doplnky, liečebná kozmetika) ale nie sú nimi v zmysle platnej legislatívy. To znamená že v prípade týchto produktov nie je vedecky dokumentovaná ich účinnosť. Práve výrobcovia týchto produktov sa často snažia spotrebiteľov presvedčiť že účinnosť ich produktu je preukázaná klinickou štúdiou. Je potrebné uvedomiť si že tieto štúdie, aj keď môžu byť publikované vo vedeckých periodikách, nie sú spravidla uskutočnované podľa štandardov pre klinické hodnotenie liekov a ich výsledky môžu byť vzhľadom na ich dizajn diskutabilné.
Štádiá klinického skúšania
Klinické štúdie predstavujú pokročilú fázu vývoja nového liečiva. Vývoj sa spravidla začína v laboratóriu, novšie prístupy zahŕňajú aj počítačové modelovanie. Laboratórne (in vitro) štúdiami sa preveruje veľké množstvo molekúl no iba pri malom počte sa zistia vlastnoti, ktoré môžu naznačovať terapeutický účinok. Pri týchto sa sleduje účinok na tkanivových kultúrach (in situ) a na zvieratách (in vivo). Fáza ktorá predchádza klinickému skúšaniu sa označuje predklinické skúšanie. Pri ňom sa na zvieratách stanovia údaje o akútnej toxicite, mutagenite, karcinogenite, údaje o dávkovaní, chovaní sa liečiva v organizme a účinkoch. V prípade, že výsledky naznačujú že liečivo je bezpečné zo získaných údajov sa vytvorí model dávkovania pre ľudí.
Klinické hodnotenie sa štandardne rozdeľuje do štyroch fáz (I – IV). Najnovšie boli publikované predpisy tiež pre fázu 0.
- 0 fáza je podanie skúšaného liečiva malému počtu (10 – 15) zdravých dobrovoľníkov v nízkych dávkach, pričom sa sleduje osud liečiva v organizme a účinky.
- V I. fáze je liečivo podané malej skupine (20 – 80) zdravých dobrovolníkov. Podané sú rôzne dávky pre určenie optimálneho dávkovania. Táto fáza spravidla obsahuje viacero testov chovania sa liečiva a účinku ako napríklad tolerabilita, ovlyvnenie absorbcie jedlom a ďalšie. Dobrovoľníci sú neustále sledovaný v nemocnici (často špecializovanej na klinické štúdie) Liečivo aby postúpilo do ďalšej fázy (pri každej fáze) sa musí preukázať byť dostatočne bezpečné.
- Fáza II. je skôr rozšírením fázy I. nakoľko zahŕňa vyšší počet dobovoľníkov a prvý krát tiež pacientov. Veľkosť skupiny je ale stála dosť malá (20 – 300). Niekedy sú fázy I. a II. chápané ako jeden celok.
- Až fáza III. je prvým rozsiahlejším skúšaním lieku s účasťou väčšej pacientskej populácie. Veľká väčšina pacientov čo sa zúčastní nejakej štúdie je práve v tejto fáze. Konkrétny počet závisí od mnohých faktorov, ako rozšírenosti ochorenia a odhadu aký veľký súbor je potrebný na zaznamenanie vedľajších účinkov a terapeutickej variability. Jedná sa od desiatok po tisícky ľudí. Jedna štúdia sa spravidla uskutočňuje vo viacerých krajinách či kontinentoch a zároveň v mnohých zdravotných zariadeniach v rámci krajiny (štúdie sú “multicentrické” ). Dôvodom je jednak získať dostatočný počet pacientov a tiež čo najväčšiu variabilitu. V tejto fáze sa skúšané liečivo podáva pacientom v predpokladaných terapeutických dávkach, pričom sa dôkladne vyhodnocuje zdravotný stav a nežiadúce účinky. Fáza III. je kritická pre rozhodnutie či bude liečivo uvedené na trh. V prípade že výsledky sú uspokojivé údaje zo štúdii sú spracované do žiadosti o registráciu lieku. Veľká väčšina štúdii ktoré prebiehajú v strednej Eúrópe sú III. fázy.
- Ako fáza IIIb sa niekedy označuje pokračovanie štúdie fázy III, po tom čo už bola podaná žiadosť o registráciu skúšaného lieku.
- Fáza IV prebieha až po uvedení lieku na trh a predstavuje dlhodobé sledovanie jeho terapeutických a prípadne ďalších nežiadúcich účinkov. Vedľajšie účinky a interakcie s inými liekmi sú najviac sledované okolnosti počas tejto fázy. Na základe štatistického spracovania údajov sú formulované ďalšie predpoklady alebo závery o terapeutickej hodnote lieku. Taktiež kontrolný úrad, ktorý schvaluje uvedenie na trh môže nariadiť dlhodobé sledovanie určitých vlastností ako podmienku uvedenia na trh. Výsledkom sledovania vo fáze IV teda môže byť jednak žiadne zmeny – ak neprinesie nové poznatky, špeciálne odporúčania ohľadom užívania lieku, návrh rozšírenia alebo zúženia použitia, prípadne aj stiahnutie lieku z trhu.
Organizácia klinického skúšania
Klinickú štúdiu spravidla vykonáva farmaceutická firma, ktorá vyvinula nové liečivo. Nič ale neobmedzuje iné organizácie (ktoré spĺňajú zákonné predpoklady) taktiež organizovať klinické štúdie čo sa vo vyspelých krajinách aj deje. Môžu to byť štátne inštitúcie (ako National Institutes of Health), univerzitné výskumné pracoviská, v poslednej čase sú v tomto smere aktívnejšie aj pacientske organizácie. V strednej Európe ale jednoznačne ako zadávateľia dominujú medzinárodné farmaceutické spoločnosti. Nie vždy však firma ktorá liečivo vyvinula preberá celú organizáciu štúdie. Často si najme špecializované servisné firmy – Contract Research Organization (CRO) ktoré organizáciu preberú a následne odovzdajú zadávateľovi výsledky štúdie. To je prípadom najmä pre malé biotechnologické firmy, ktoré ani nemajú kapacitu viesť celosvetové štúdie. Klinické skúšanie je finančne najnáročnejšou fázou vývoja nového liečiva. Ak sa priemerné náklady na uvedenie nového liečiva na trh rovnajú približne miliarde dolárov, klinické štúdie môžu zhltnúť 80 %. Obdobie od začiatku klinického skúšania po získanie rozhodnutia o registrácii lieku je zvyčajne niekoľko rokov.
Základnými dokumentmi ktoré sú štandardizované a vypracované pre každú klinickú štúdiu sú:
- Žiadosť o povolenie klinického skúšania (Clinical Trial Application) – predkladá sa štátnemu kontrolnému úradu spolu s ostatnými nižšie uvedenými dokumentmi. Na jej základe úrad vydá rozhodnutie či schvaluje začatie štúdie. Podobná žiadosť sa predkladá na etické komisie.
- Protokol štúdie (Study Protocol) – základný dokument ktorý podrobne opisuje ciele a princípy skúšania, časový plán, dizajn štúdie, metódy spracovania výsledkov a všetky relevantné informácie vzťahujúce sa k štúdii.
- Brožúra pre skúšajúceho (Investigator Brochure) – je určená pre lekára (skúšajúceho), obsahuje súhrn všetkých relevantných poznatkov o skúšanom liečiva na základe doterajšieho výskumu.
- Informovaný súhlas (Informed Consent) – je určená pre účastníka štúdie (pacienta), informuje ho o cieľoch štúdie, možnostiach liečby, právach, výhodách a rizikách účasti, prípadne obsahuje ďalľie relevantné informácie. Účastník (alebo jeho právny zástupca) musí podpísať informovaný súhlas na to aby mohol byť zaradený do štúdie.
- Technická dokumentácia k liečivu (Investigational Medicinal Product Dossier) – obsahuje výsledky doterajšieho (predklinického) skúšania, informácie o technológii výroby skúšaného lieku a výrobcovi.
- Záznamové formuláre (Case Report Forms) – slúžia skúšajúcemu na záznam výsledkov skúšania, vypĺňajú sa priebežne počas štúdie, na základe výsledkov zistených pri návštevách pacienta. V súčastnosti majú prevažne iba elektronickú podobu.
Aj vzhľadom na regulačné predpisy a štandardy farmaceutického priemyslu štúdie majú pomerne ustálené postupy a zásady ich projektového manažmentu zo strany zadávateľa. Jednotlivé kroky by sa zjednodušene dali opísať nasledovne. Po tom čo sa príjme rozhodnutie, že dané liečivo spĺňa podmienky pre klinické skúšanie a má perspektívu pre úspech, na farmaceutickom trhu skupina expertov pripraví plán štúdie a protokol. Nasleduje zisťovanie, ktorí lekári majú podmienky a záujem na štúdii pracovať (feasibility study). Toto zisťovanie sa štandartne uskutoční rozoslaním dotazníkov lekárom, ktorí liečia pacientov na ochorenie pre ktoré je skúšané liečivo určené. Na základe výsledkov tohto zisťovania sa príjme plán, ktoré krajiny a približne ktorí lekári budú zahrnutý do štúdie. Hneď na to je možné začať pripravovať podania na regulačné úrady vybraných krajín a etické komisie. Jedná sa o proces pri ktorom je potrebné skompilovať značné množtvo dokumentácie. Zároveň sa začne práca na uzatváraní zmlúv so všetkými zainteresovanými stranami – lekármi (v rámci klinických štúdii sa tiež označujú ako skúšajúci alebo investigátori), diagnostickými pracoviskami, je potrebné zabezpečiť distribúciu skúšaného lieku. Podľa potreby poskytnúť lekárom a zdravotníckemu personálu školenie alebo tréning, podporiť nábor pacientov (informačnou kampaňou). Osoba, ktorá reprezentuje zadávateľa a komunikuje s lekárom ako zástupca farmaceutickej firmy, sa označuje ako monitor štúdie (alebo tiež Clinical Research Associate, CRA). Je tiež oprávnená kontrolovať či lekár dodržiava technické a etické požiadavky na uskutočňovanie klinických štúdii. Všetky vzťahy medzi lekárom a zadávateľom sú upravené v zmluve o klinickej štúdii (Investigator Agreement). Lekári sú samozrejme za svoju prácu na štúdiách honorovaný. Výška odmeny je veľmi rôzna, rozdiely sú aj podľa zamerania štúdie – medzi najlukratívnejšie patria najmä onkologické štúdie, kedže v tejto skupine je veľa skúšaných liekov a najostrejšia konkurencia. Odmena je zvyčajne fixný poplatok za zahrnutie pacienta a následne platby počas štúdie, ktoré sa odvíjajú od počtu návštev pacienta a náročnosti vyšetrení resp. dalších nárokov v súvislosti so štúdiou. V niektorých prípadoch môže zadávateľ pomôcť lekárovi aj zakúpením alebo zapožičaním technického vybavenia, najmä ak je potrebné k uskutočneniu štúdie a lekár ním nedisponuje. Pracovisko kde sa štúdia vykonáva sa tiež označuje ako centrum.
V optimálnom prípade sú všetky zmluvy a náležitosti k spusteniu štúdie pripravené do vydania rozhodnutia regulačného úradu a etickej komisie. Regulačné úrady pomerne často požadujú doplnenie dokumentácie, prípadne nové predklinické testy, alebo aj zmeny v dizajne štúdie. Prípady úplného zamietnutia štúdii sú menej časté. Čas spustenia štúdie sa preto zvyčajne predlžuje minimálne na niekoľko mesiacov. Pri začatí štúdie zadávateľ spravidla zorganizuje stretnutie všetkých skúšajúcich kde ich detailne informuje o priebehu a postupoch s priestorom pre diskusiu (investigator`s meeting). Štúdia následne prebieha podľa toho ako je opísaná v protokole. Veľký dôraz sa kladie na hlásenie nežiadúcich účinkov, o ktorých musia podľa stupňa závažnosti byť informované regulačné úrady. Zadávateľ tiež raz ročne počas trvania štúdie regulačnému úradu podáva správu o jej priebehu. Pri ukončení štúdie musia byť všetky pracoviská oficiálne ukončiť prácu na výskumnom projekte a zadávateľ tiež vypracuje správu o štúdii, ktorú odovzdá regulačnému úradu. Všetky balenia skúšaných liekov musia byť odovzdané naspäť zadávateľovi.
V nasledujúcej časti:
- Trendy vo vývoji liečiv
- Aké sú práva pacienta v klinickej štúdii?
- Aký prospech môže pacient získať účasťou na klinickej štúdii?
- Aké sú nevýhody a riziká účasti na klinickej štúdii?
- Aký je pre pacienta typický priebeh klinickej štúdie?
- Ako sa pacient može prihlásiť do klinickej štúdie?
- Ako sú klinické štúdie regulované?
