Koronavírus COVID-19 – tretia vlna a očkovanie

V decembri 2021 to už budú dva roky od výskytu prvých oznámených prípadov nového koronavírusu v Číne a pandémia, ktorá je dôsledkom jeho masového rozšírenia zostáva významným zdravotným rizikom a faktorom ovplyvňujúcim chod spoločnosti. Situáciu sme od začiatku sledovali a snažili sa prinášať aktuálne informácie, ktoré teraz opäť dopĺňame, aj s ohľadom na nastupujúcu tretiu vlnu.

Poznámky k priebehu epidémie

Redakcie prakticky všetkých významných svetových vedeckých časopisov (ako The Lancet, NEJM, Nature a ďalšie) prijali hneď na začiatku pandémie neobvyklé rozhodnutie – voľne sprístupniť všetky články o Covid-19. Hlavným cieľom bolo v kritickej situácii, keď záleží na každom dni, umožniť vedcom a zdravotníkom, čo najrýchlejší transfer poznatkov. To napomohlo v overení liečebných postupov alebo pri rýchlom vývoji vakcín. Druhým cieľom bolo transparentne informovať širokú verejnosť, napomôcť budovať dôveru k medicínskemu výskumu a zabrániť alebo sťažiť šírenie dezinformácií. Túto skvelú možnosť (či už priamo v pôvodných článkoch alebo prebratých a komunikovaných v médiách) veľa ľudí využilo. Získali na základe výskumu špičkových vedcov prehľad, ako sa čo najúčinnejšie vyhnúť infekcii, alebo si mohli overiť údaje o bezpečnosti a účinnosti vakcín. Na druhej strane, podobne ako v minulosti, epidémia vyvolala aj mnoho iracionálnych reakcií. Vkladanie nádejí do neoverenej liečby ako je veterinárne antiparazitikum ivermektín, či protesty zúfalých, nevzdelaných ľudí proti opatreniam prekonať epidémiu, žiadnym spôsobom nepomôžu, naopak podporujú šírenie nákazy a všetko s ňou spojené utrpenie. Túto situáciu sa hanebne snažia zneužiť aj niektorí politici, spochybňujúci nie len protiepidemické opatrenia, ale aj očkovanie. V tejto súvislosti by sme radi poukázali na zaujímavý projekt Korona Hra, počítačovej simulácie vytvorenej na základe reálnych údajov, kde každý (samozrejme s obmedzeniami jednoduchej webovej hry) môže získať základnú predstavu o „riadení“ epidémie. „Neintuitívnosť“ epidémie znamená, že riadiť sa verejnou či väčšinovou mienkou pri vysoko odborných problémoch nie je dobrá cesta. Na jej úspešné zvládnutie potrebuje štát fungujúce expertné tímy, ktorých rozhodnutia sú akceptované tak politikmi, ako aj verejnosťou.

Vývoj epidémie v roku 2021 určovali dva hlavné trendy – nástup očkovania a evolúcia nových vírusových variantov. Vývoj vakcín znamenal prielom v priebehu epidémie, aj keď najoptimistickejšie vízie, že vakcíny prinesú rýchly koniec cirkulácie vírusu a koniec covidu v dobre zaočkovaných krajinách, sa zatiaľ nenaplnili. Možno by sa tak aj naozaj stalo, ak by sa nevyvinul a nerozšíril infekčný delta variant a tento článok by nevznikol. Ale vývoj sa ubral iným smerom a vírus SARS-CoV-2 nás opäť, podobne ako viackrát predtým, nemilo prekvapil.

Evolúcia variantov

Vznik mutácií vo vírusovej RNA je bežný biologický jav. Jeden virión (vírusová častica) je schopný nareplikovať sa po infekcií bunky aj desaťtisícnásobne – vytvoriť v infikovanej ľudskej bunke 10-tis. kópii a bunku usmrtiť. Na to, aby sa mutácie ďalej rozšírili, musia byť pre vírus prospešné – viesť k vyššej infekčnosti, alebo úniku protilátkam a imunitnému systému človeka („immune escape“). Evolúcia SARS-CoV-2 mutácii je sledovaná už od začiatku epidémie. Už vo Wuhane, kde sa vírus vyskytol prvýkrát, bola známa jedna mutácia a s tým ako sa vírus šíril, sa ich počet zvyšoval. Mutácie sa označujú podľa toho, na akej pozícii vedú k zámene v proteínovom reťazci vírusu, napríklad D614G, N501Y (zvyšujúce binding na ACE2 receptor a tým infekčnosť), E484K „immune escape“ mutácia zabezpečujúca vírusu vyššiu odolnosť voči protilátkam. Kombináciou viacerých mutácií vzniká vírusový variant, varianty môžu mať niektoré mutácie spoločné. Najvýznamnejšie varianty sú uvedené v tabuľke:

Bol tiež opísaný variant „delta plus“, ktorý má oproti delte navyše mutáciu K417N, ktorá je aj v beta variante. Nezávislý (konvergentný) vznik mutácií naznačuje, že vírus podlieha aj významným evolučným obmedzeniam.

Evolúcia zatiaľ viedla najmä k vývoju infekčnejších variantov – pôvodný variant (R0 = 3) bol najprv „vytlačený“ alfou (R0 = 4.5) a následne deltou (odhad R0 = 5 až 9), pričom delta má aj niektoré „immune escape“ vlastnosti. Nárast reprodukčného čísla (R0) z 3, čo je hodnota pre stredne infekčný vírus, na hodnotu až 9 pri delte za menej ako 2 roky je pozoruhodný a nepriaznivý vývoj. Keďže hodnotu okolo 10 majú najinfekčnejšie známe ochorenia, niektorí vedci vyslovili predpoklad, že delta je blízko biologických hraníc infekčnosti a dúfajú, že už neprídu výrazne infekčnejšie varianty. Na druhej strane ako stúpa počet ľudí, ktorí covid prekonali a zaočkovali sa a majú teda protilátky, predpokladá sa, že evolúcia by mohla viac uprednostňovať „immune escape“ varianty. Nové varianty budú nepochybne vznikať aj naďalej. Súčasná veda nedokáže na molekulárnej úrovni predpovedať, aký bude ich charakter.

Očkovanie

Už v prvých týždňoch šírenia SARS-CoV-2 sa viedli úvahy o imunite po prekonaní Covidu, keďže táto otázka bola zásadná tak pre ľudí, čo ochorenie prekonali, ako aj pre budúci vývoj epidémie. Vtedy bolo možné vychádzať iba z porovnania s príbuznými vírusmi. Okrem SARS-CoV-2 sa u ľudí vyskytujú tzv. bežné koronavírusy (229E, NL63, OC43, HKU1) a úplne alebo čiastočne eliminované koronavírusy SARS-CoV a MERS-CoV, ktoré v minulosti spôsobili menšie epidémie. U ľudí, ktorí (v rokoch 2002-2004) prekonali SARS, sa zistila pretrvávajúca prítomnosť reaktívnych T-lymfocytov, na základe čoho niektorí vedci vyslovili predpoklad, že imunita po SARSe je dlhodobá a keďže SARS-CoV-2 je k nemu geneticky najpríbuznejší vírus, bude to podobné aj pri ochorení Covid-19. Oproti tomu bolo ale dobre známe, že bežné koronavírusy vyvolávajú iba krátkodobú imunitu, trvajúcu približne rok, preto na druhej strane boli mnohí k tvrdeniam o dlhodobej imunite skeptickí. Príčinou nie je slabšia imunitná odpoveď, ale skutočnosť, že tieto koronavírusy sú vďaka stále novým mutáciám schopné vytvárať varianty unikajúce imunitnému systému. Je to podobný mechanizmus ako pri chrípke, u ktorej zvyknú každú sezónu dominovať odlišné kmene. O imunite proti SARS-CoV-2 sme sa vďaka množstvu štúdií dozvedeli veľa informácii, ale táto základná otázka – ako dlho pretrváva imunita po infekcii, alebo očkovaní stále nie je dostatočne zodpovedaná.

Schopnosť v určitej miere unikať imunitnému systému (ľahšie infikovať tých čo covid-19 prekonali, alebo sa zaočkovali) bola prvý krát pri novom koronavíruse zistená pri jeho beta variante. Napriek tomu sa beta variant nikdy výrazne nerozšíril mimo Afriku a neskôr bol aj tam vytlačený delta variantom, ktorý má taktiež „immune escape“ vlastnosti. Zároveň ale platí, že pokles účinnosti vakcín voči novým variantom je iba mierny. Podľa údajov z Veľkej Británie majú mRNA vakcíny voči delta variantu u plne zaočkovaných osôb účinnosť 88 %, oproti 93.7 % pri alfa variante. Niektoré iné štúdie síce naznačujú aj vyšší pokles, približne na úroveň 66 %, ale asi najdôležitejšia je schopnosť vakcín predchádzať hospitalizáciám a úmrtiam. Podľa americkej CDC vakcinácia znižuje riziko hospitalizácie 29 násobne. V USA na Covid-19 zomrelo (do začiatku augusta 2021) 1263 zaočkovaných ľudí, z celkovo 630 tis. amerických obetí epidémie. Analýza pacientov, ktorí sa napriek očkovaniu ocitli v nemocnici napovedá veľa o tom, kto má vyššie riziko, že ho vakcína dostatočne neochráni. Veľká väčšina z nich má nad 65 rokov, častejšie sú zastúpení pacienti s rakovinou, HIV, orgánovými transplantáciami, vrodenými imunodeficienciami, teda najmä tí, čo majú oslabený imunitný systém a vakcína u nich neviedla k dostatočnej tvorbe protilátok. Ochrana týchto zraniteľných skupín je jedným z dôvodov, prečo niektoré krajiny začínajú podávať tretiu vakcinačnú dávku.

S očkovaním proti Covidu-19 sa začalo koncom minulého roka, takže tí čo boli očkovaní medzi prvými majú od prvého podania už 9-10 mesiacov. Aj pôvodný odhad výrobcu hovoril, že účinnosť vakcinácie bude (minimálne) jeden rok. Všeobecne sa predpokladá, že po nejakom čase bude potrebné preočkovanie, čo nie je nič neobvyklé ani pri vakcínach proti iným ochoreniam. CDC vydala usmernenie ohľadom podania tretej dávky, pričom ju odporúča podať pacientom s oslabenou imunitou (s rakovinou, užívajúcim imunosupresívnu liečbu vrátane vysokých dávok kortikosteroidov, s pokročilou HIV infekciou a vrodenými imunodeficienciami). Tretia dávka môže predstavovať benefit pre osoby so stredne závažnými imunodeficienciami, keď organizmus dokáže aspoň v zníženej miere produkovať protilátky. U niektorých osôb so závažnými poruchami imunity dve dávky negenerovali tvorbu protilátok a je pravdepodobné, že v ich prípade sa tak nestane ani po tretej dávke. Preto pre ľudí so závažnými poruchami imunity to žiaľ znamená, že majú naďalej dodržiavať prísne opatrenia na ochranu pred infekciou. Taktiež to zdôrazňuje bioetický rozmer očkovania – dosiahnutie vysokej zaočkovanosti populácie (skupinovej imunity) je žiadúce aj kvôli ochrane jej naviac zraniteľných členov. V ČR aj v SR bude mať nárok na podanie tretej dávky každý 8 mesiacov po očkovaní druhou dávkou. S podávaním tretích dávok sa má začať koncom septembra, informácie budú ešte upresnené. Osoby, ktoré budú mať nárok na tretiu dávku, budú informované sms správou. Tretia dávka preukázateľne vedie k zvýšeniu hladiny protilátok (keďže tie časom po podaní druhej dávky klesajú), ale aký presne predstavuje benefit oproti dvom dávkam zatiaľ nie je známe, resp. potvrdené vedeckými štúdiami, keďže s preočkovaním sa iba začína. Európska lieková agentúra oznámila, že sa bude danou problematikou zaoberať a zverejní vedecké stanovisko komu odporúča podanie tretej dávky.

V súčasnosti podávané tretie dávky sú rovnaké ako dve predchádzajúce. Evolúciu SARS-CoV-2 variantov samozrejme sledujú aj farmaceutické spoločnosti a uvedomujú si reálnu možnosť, že ich vakcíny budú potrebovať „upgrade“ – teda vložiť do nich mRNA S proteínu pre aktuálne cirkulujúce varianty. Pfizer začal v auguste s klinickým hodnotením posilňujúcej (tretej) dávky proti alfa a beta variantu zároveň (beta a delta variant spolu zdieľajú viacero mutácii a preto by mala byť rovnako účinná aj proti delte). Preto je možné, že v dohľadnej dobe budú podávané tretie dávky, ktoré budú cielenejšie a ešte účinnejšie proti novším, vysoko infekčným variantom (v súčasnosti delta). Pfizer zároveň uskutočňuje pri pôvodnej verzii vakcíny pediatrické klinické štúdie u detí mladších ako 12 rokov a plánuje v blízkej dobe predložiť výsledky klinických štúdií na ich konečné schválenie a rozšírenie použitia vakcíny v tejto vekovej skupine. Z ostatných vakcín, ktoré sú v pokročilom štádiu vývoja stojí za zmienku Sanofi, ktorá ak sa dostane na trh, by bola prvou podjednotkovou (proteínovou) vakcínou proti Covidu-19. Pandémia zároveň odštartovala dlhodobejšie projekty s víziou (v priebehu niekoľkých rokov) priniesť Covid vakcíny novej generácie – napríklad kombinovanú mRNA vakcínu proti Covidu a chrípke, alebo vakcíny generujúce „široko neutralizujúce protilátky“ (broadly neutralizing antibodies), ktoré by znamenali vysokú účinosť voči všetkým variantom.

Do začiatku septembra bolo celosvetovo podaných viac ako 5 miliárd covid vakcín, takže je aj dosť údajov o ich bezpečnosti. Aj keď vedľajšie účinky sú časté, nie sú nijako závažné a obzvlášť mRNA vakcíny sú mimoriadne bezpečné. Najzávažnejší problém s bezpečnosťou vakcín bol vzácny výskyt krvných zrazenín (trombóz) pri adenovírusových vakcínach, najmä od firmy AstraZeneca, čo bol jeden z dôvodov prečo sa v EU vakcíny tejto firmy prestali používať. Riziko trombóz je mimochodom omnoho vyššie pri Covide ako pri vakcíne AstraZeneca.

Klinické aspekty a výskum

Covid už prekonalo veľké množstvo ľudí a časť z nich pociťuje niektoré príznaky ochorenia aj mesiace po nakazení a akútnom priebehu. Tento stav sa začal označovať ako „long covid“ alebo postcovidový syndróm a rozumie sa pod ním, ak niektoré príznaky pretrvávajú dlhšie ako 3 mesiace. Zatiaľ čo závažný priebeh ochorenia sa výrazne spája s vyšším vekom a pridruženými zdravotnými problémami, long covid je omnoho častejší aj u mladších, predtým zdravých ľudí, vrátane detí. Najčastejšie sú dve skupiny príznakov, ktoré zasahujú nervový (chronická únava, depresia, pokles kognitívnych schopností) a dýchací systém (dyspnoe – dýchavičnosť, sťažené dýchanie), pričom sa môžu ale nemusia vyskytovať spoločne. Dyspnoe pociťuje po prekonaní covidu približne 25 % ľudí, najmä tých vo vyššom veku a s ďalším ochorením pľúc. U niektorých ľudí sa príznaky long covidu časom zmierňujú a vymiznú. Je však aj množstvo takých, ktorí sa nakazili v prvej vlne (jar 2020) a stále majú následkom infekcie zdravotné problémy.

V posledných mesiacoch sme nezaznamenali nové významné štúdie venujúce sa špecificky priebehu covidu pri CF (staršie sú uvedené v našom článku z júna 2020). Štúdie publikované na prelome rokov 2020 a 2021 naznačujú, že deti s CF zvládajú covid relatívne dobre. Mnohé mali asymptomatický priebeh, ale časť sa nevyhla hospitalizácii. Najohrozenejšiu skupinu tvoria CF pacienti s transplantovanými orgánmi, ktorí sú najviac ohrození ťažkým priebehom a aj rizikom úmrtia.

V pokročilejších štádiách klinického skúšania je aj niekoľko liekov určených na liečbu covidu. Za zmienku stojí napríklad antivirotikum favipiravir. Schopnosť RNA vírusov rýchlo vytvárať mutácie ale znamená, že spravidla aj rýchlo vznikajú rezistentné kmene. Dobrým príkladom sú monoklonálne protilátky, do ktorých sa ešte pred niekoľkými mesiacmi vkladali nemalé nádeje, ale dnes sú viaceré voči delta variantu neúčinné (vrátane tých, ktoré nakúpilo slovenské ministerstvo zdravotníctva).

Budúci vývoj

V článku publikovanom po nevýraznej prvej vlne sme upozorňovali, že (napriek vtedy prevládajúcemu názoru) sa epidémia zďaleka nekončí a daný čas je vhodné využiť na prípravu na jej ďalší priebeh (čo sa minimálne v SR nestalo). Stále nie sú zodpovedané niektoré dôležité otázky, ako presný charakter ľudskej imunity voči tomuto vírusu alebo smer jeho evolúcie. Preto odhadovať priebeh epidémie na dlhší čas ako mesiace je neisté, ak nie nemožné. Zhrnieme aspoň základné predstavy a možnosti vývoja.

Nie je ťažké odhadnúť, čo čaká Slovensko v najbližších týždňoch – jeho tretia vlna bude kopírovať vývoj krajín so stredne vysokou zaočkovanosťou. Už v októbri sa dá očakávať preťaženie niektorých nemocníc a problémy s poskytovaním neodkladnej zdravotnej starostlivosti. Významné ohniská budú aj na školách a v slabo zaočkovaných okresoch budú školy viac zatvorené ako otvorené. Podľa niektorých odhadov by tretia vlna mohla vrcholiť niekedy v novembri a do jej konca niekedy počas zimy prinesie ďalšie tisíce mŕtvych, s veľkou prevahou medzi neočkovanými.

Omnoho menej jasné je, čo nastane po skončení tretej vlny a aj medzi expertmi o tom panujú iba dohady. Všeobecne sa predpokladá, že koronavírus sa nepodarí v dohľadnej dobe eliminovať. To nemusí byť zásadný problém. Niektoré vysoko zaočkované krajiny (nad 70 %) ako Británia a Dánsko zrušili všetky protiepidemické opatrenia a situácia v ich nemocniciach je zvládnuteľná (aj keď nie bezproblémová). Viaceré krajiny zavádzajú pre niektoré skupiny obyvateľov povinné očkovanie, ktoré bolo v minulosti na potlačenie epidémii často nevyhnutné.

Pre ďalší vývoj bude určujúce najmä, aká časť populácie získa imunitu prekonaním ochorenia v tretej vlne, či nedôjde časom k zníženiu účinnosti vakcín (a aký vplyv bude mať podávanie tretích dávok) a evolúcia nových vírusových variantov. Vzhľadom na vysokú infekčnosť delty by nebolo prekvapujúce, ak by po tretej vlne malo 80 – 90 % ľudí protilátky, čo by v najoptimistickejšom prípade mohlo viesť k faktickému koncu epidémie, keďže vírus by už mal problém ďalej sa šíriť. Najpesimistickejšia možnosť je objavenie sa immune escape variantu, ktorý by dokázal úplne obísť imunitný systém, resp. doteraz vytvorené protilátky a epidémia by sa vlastne začala odznova. Realistické je čakať niečo medzi týmito možnosťami – nové varianty určite vzniknú, ale s existujúcimi biologickými obmedzeniami je ich vývoj skôr postupný a vedci majú možnosť na ne reagovať úpravou vakcín.