CF epidemiológia a pacientské registre

Článok je stručným prehľadom toho, na čo sa v súčasnosti zameriava epidemiológia pri cystickej fibróze. Epidemiológia je veda, ktorá využíva predovšetkým štatistické metódy pre analýzu veľkého rozsahu demografických a klinických údajov. Výsledkom sú rozsiahle databázy a ich štatistické spracovania, z ktorých je možné pozorovať rôzne trendy na úrovni celej pacientskej populácie.

Zo spracovania týchto údajov sa často dajú určiť niektoré determinanty ochorenia a navrhnúť efektívnejšia liečba.  Dôležitou formou v ktorej sú tieto údaje uchovávané sú  pacientské registre, na ktoré sa tiež zameriava tento článok. Cieľom je ukázať aké informácie sú v registroch, význam ich zberu, objasniť ako registre fungujú a sú uvedené zdroje prostredníctvom ktorých je možné údaje z registrov získať. Konkrétne štatistické údaje, ktoré sú tu uvádzané sú príkladmi a vzhľadom na cieľ a rozsah článku nie je zámerom ich na tomto mieste podrobnejšie analyzovať.

Základy a východiská CF epidemiológie

Cystická fibróza (CF) je vzácne, genetické, autozomálne recesívne ochorenie. Trpí ním približne 50 000 ľudí v Európe, 30 000 v USA, 3000 v Kanade [1], v mnohých ďalších krajinách nie sú dostatočné údaje o počte pacientov.
Ochorenie je spôsobené mutáciou CFTR (cystic fibrosis conductance regulátor) génu, s následným znížením funkcie CFTR proteínu. Podľa typu mutácie sa rozoznáva veľké množstvo génových aliel, ktorých kombinácia vedie k CF symptómom.

Zastúpenie mutácií pri neonatálnom skríningu v Brazílii:

Výskyt CF je najčastejší u bielej (kaukazskej) rasy, kde je približne každý 30-ty človek nositeľom CF génu. CF sa ale môže vyskytovať, aj keď s nižšou pravdepodobnosťou u všetkých rás. Podľa údajov z USA je nositeľstvo génu v hispánskej populácii 1:48, medzi afro-američanmi 1:65 a američanmi ázijského pôvodu 1:90. Preto zatiaľ čo pomer novorodencov s CF bol u bielej rasy približne 1:3200, u afro-američanov to bolo 1:15 000 a u ľudí ázijského pôvodu 1:32 000 [3].
Taktiež výskyt jednotlivých mutácii (aliel) je často odlišný medzi rôznymi populáciami. Napríklad celosvetovo je najrozšírenejšia mutácia delta F508. Počet nositeľov delta F508 je 1:200 vo Švédsku, 1:143 v Litve, 1:38 v Dánsku. Naproti tomu výskyt delta F508 vo Fínskej populácii je minoritný [4].

Národné CF registre

Pacientské registre sú databázy klinických informácií o pacientoch. Tieto registre boli vytvorené pre množstvo ochorení a v mnohých smeroch významne uľahčujú medicínsky výskum, osobitný prínos majú v epidemiológii. Je to databáza sekundárnych údajov, keďže do nej prispievajú najmä lekári, ktorí odosielajú v štandardizovanej forme údaje o pacientoch. V registroch je zaručená anonymita, nie je nijako možné identifikovať jednotlivca, tak aby boli údaje uchovávané v súlade s právnymi predpismi na ochranu osobných údajov a etickými princípmi medicínskeho výskumu. CF registre vytvorili a udržiavajú takmer všetky vyspelé krajiny.

Pravdepodobne prvý register CF pacientov bol vytvorený v USA pred viac ako 40 rokmi. Je spravovaný Cystic Fibrosis Foundation, ktorá každoročne vydáva verejne dostupnú správu (Annual Data Report), sumarizujúcu aktuálne údaje [5]. Americký register je zároveň rozsahom najväčší národný register na svete, keďže zahŕňa 26 000 pacientov. Základné údaje ktoré sumarizuje register sú výška, váha, pohlavie, genotyp, stav antibiotickej rezistencie, výsledky funkčných pľúcnych testov, dĺžka hospitalizácii, domáce podávanie antibiotík, používanie pankreatických enzýmov, komplikácie spojené s CF. V správe nájdeme aj ďalšie údaje, ako je napríklad trend počtu transplantácii pľúc.

Počet transplantácií pľúc u CF pacientov v USA

Medzi najčastejšími sprievodnými ochoreniami pri CF sú podľa US registra osteopatie, diabetes a klinické depresie, pričom ich výskyt sa s narastajúcim vekom zvyšuje od niekoľkých percent až k približne 30 % pri každom sprievodnom ochorení vo vekovej skupine 35 – 45 rokov. Medzi ďalšie pomerne časté sprievodné ochorenia zaraďuje ezofagálny reflux a astmu. Správa tiež uvádza aj niektoré neklinické údaje, ako druh zdravotného poistenia, medzi dospelými CF pacientmi štatistiky dosiahnutého vzdelania, pracovného zaradenia a rodinného stavu.

Následne začali CF registre zakladať ďalšie krajiny. V Nemecku sa začal projekt zberu demografických a klinických údajov CF pacientov v roku 1995 ako Cystic Fibrosis Quality Assesment project [6]. Zdrojom údajov bolo 93 CF centier v Nemecku, pričom do roku 2005 zahrnul 6835 pacientov.

V roku 2001 bol založený Írsky CF register (The Cystic Fibrosis Registy of Ireland, http://www.cfri.ie). Údaje z Írska sú prehľadne spracované v ročných správach, ktoré sú informačne veľmi hodnotné. “User friendly“ stránka Írskeho registra zároveň obsahuje užitočné informácie o fungovaní, význame aj finančnom hospodárení registra. V roku 2009 zahŕňal Írsky register 1105 pacientov. Z niektorých údajov z výročnej správy za rok 2009 sú nižšie uvedené tabuľky s priemernými hodnotami funkčných pľúcnych funkcií a výsledky mikrobiologických kultivácií.

Priemerné hodnoty funkčných pľúcnych funkcii v rozdelení podľa vekových skupín, údaje z Írskeho CF registra za r. 2009:

Rozdelenie pacientov vo Veľkej Británii podľa veku a pohlavia:

Prvý európsky register CF pacientov bol vytvorený v rámci projektu EuroCareCF (podrobnejšie info nižšie). EuroCareCF bol časovo ohraničený projekt, ukončený v r. 2009. Na európskej úrovni je v súčasnosti udržiavanie registra aktivitou European Cystic Fibrosis Society [9].

EuroCareCF

EuroCareCF (http://www.eurocarecf.eu) bol trojročným projektom financovaným Európskou komisiou, ktorého cieľom bola koordinácia viacerých snáh s cieľom optimalizovať klinický manažment, vývoj nových terapii CF a prispieť k zlepšeniu kvality života pacientov. Jednou s iniciatív bolo vytvorenie celoeurópskeho CF registra na základe spolupráce národných registrov. Tento register by mal tiež slúžiť ako zdroj údajov pre globálny register, ktorý môže byť vytvorený na základe spolupráce EuroCareCF a americkej Cystic Fibrosis Foundation. Do EuroCareCf registra sa zapojilo 35 európskych krajín. Je pochopiteľné že vzhľadom na rozdielnosť národných štandardov si vytvorenie celoeurópskeho registra vyžiadalo prekonanie množstva najmä technických a metodologických obtiaží.

Projekt prebiehal od roku 2006 do 2009 a vychádzal z údajov z národných registrov zaznamenaných do  r. 2008. Výsledky spracované ako epidemiologická štúdia boli publikované v časopise Journal of Cystic Fibrosis v novembri 2010 [10].

Počty diagnostikovaných pacientov v národných registroch niektorých európskych krajín,čísla zahŕnajú aj zomrelých pacientov:

Rozdelenie pacientov z CF registrov do vekových skupín, zahrnutí sú iba živí pacienti:

V období zberu údajov bol neonatálny skríning (základné vyšetrenie pre CF krátko po narodení) zavedený iba vo veľmi malom počte krajín. Z analýzy údajov vyplýva, že aj napriek tomu bola väčšina pacientov diagnostikovaná v prvom roku života.

Rozdelenie pacientov podľa veku, kedy boli diagnostikovaní na cystickú fibrózu:

Trendy vo vývoji CF populácie

Vyšší počet diagnostikovaných pacientov

Vo všeobecnosti sa počet CF pacientov zvyšuje, pričom tento trend podporuje jednak vyšší počet diagnostikovaných pacientov ako aj stále sa zvyšujúca priemerná dĺžka života.

Širšie možnosti CF diagnostiky viedli počas posledných 10 rokov k tomu, že bolo možné diagnostikovať väčší počet pacientov. Zásadnými zmenami boli väčšia dostupnosť genetického testovania, zavedenie neonatálneho skríningu vo vyspelých krajinách a tiež zvýšené povedomie o CF viedlo k testovaniu širšieho okruhu osôb. Neonatálny skríning znamená, že by mala byť diagnostikovaná veľká väčšina novorodencov, ktorí majú CF. Na druhej strane bol tiež diagnostikovaný väčší počet pacientov vo vyššom veku. Jedná sa najmä o pacientov s menej častými a spravidla aj menej závažnými mutáciami. Predpokladá sa, že v niektorých krajinách môže byť stále vysoký počet nediagnostikovaných pacientov. To sa vzťahuje najmä na chudobnejšie krajiny, či už vo východnej Európe, ako aj inde vo svete.

Predlžovanie priemernej dĺžky života

Trend neustáleho predlžovania priemernej dĺžky života je počas posledných desaťročí evidentný,  významný a pozorovaný vo všetkých krajinách. V súčasnosti je predpokladaný priemerný vek dožitia CF pacientov v Kanade 46.7 roka [11]. Zatiaľ čo trend zlepšenia je zrejmý vo všetkých krajinách, stále pretrvávajú nemalé rozdiely medzi jednotlivými krajinami. S predlžujúcim sa priemerným vekom dožitia súvisia ďalšie zmeny v CF populáciách, ako je zvyšovanie počtu dospelých pacientov, nárast incidencie sprievodných ochorení (osteoporóza, diabetes). V r. 2009 stále prevažovali v Európskej CF populácii deti, ale predpokladá sa, že tento pomer sa obráti.

Vyššia úmrtnosť žien

Celkovo bolo v súbore európskeho CF registra 53 % chlapcov/mužov. Tieto údaje sú konzistentné s inými, dlhšie známymi zisteniami o prevahe chlapcov a mužov v CF populácii. Pomer pohlaví pri narodení je v CF populácii rovnaký ako pri nie-CF (s miernou prevahou chlapcov). Zatiaľ čo v celej populácii je vyššia úmrtnosť u chlapcov, pri CF populácii je to u dievčat. Preto sa pomer v neprospech žien s postupom veku zväčšuje, približne o jeden percentuálny bod v každej nasledujúcej vekovej skupine pri rozdelení po 5 rokov. Príčiny tohto javu nie sú v súčasnosti dostatočne vedecky preskúmané, aj keď boli formulované niektoré hypotézy, ktoré by to mohli vysvetľovať. Je známe, že vyššia úmrtnosť u žien nastáva v období puberty, čo viedlo k predpokladom že pohlavné hormóny môžu mať vplyv na priebeh ochorenia. Tiež sa zdá že v niektorých krajinách je priemerný vek určenia CF diagnózy u dievčat vyšší, ako u chlapcov, pričom taktiež dôvod nie je dostatočne objasnený. Iné štúdie zase naznačujú, že úmrtnosť sa v súčasnosti medzi pohlaviami vyrovnáva a v budúcnosti by mali byť rozdiely menšie, resp. bližšie priemeru v nie-CF populácii.