Odhalenie nepredpokladanej mutácie DCTN4

Kategória: Informácie | 0

Porovnanie DNA pacientov s najmiernejšími a najzávažnejšími formami ochorenia môže odhaliť gény podmieňujúce odolnosť a citlivosť voči bakteriálnym infekciám. Tento prístup viedol k objavu zriedkavej mutácie génu DCTN4 u pacientov najviac náchylných na skorý nástup pľúcnych infekcií.

Gén DCTN4 kóduje dynactin 4. Tento proteín je súčasťou patogény likvidujúceho molekulárneho systému lyzozómov.

Štúdia vedená z University of Washington je súčasťou projektu GO Exome Sequencing Project  a spolupracujú na ňom aj National Heart, Lung and Blood Institute a National Institutes of Health.

Stratégia “testovania extrémov“ bola už v minulosti využitá pri štúdiu genetických faktorov u rozšírenejších ochorení, alebo čŕt ako napríklad výskum ochorení srdca. Výsledky tejto štúdie o bakteriálnej citlivosti boli publikované v Nature Genetics [1].

Výskum sa vzťahoval k baktérii Pseudomonas aeruginosa, oportunistickej pôdnej baktérií, ktorá bežne infikuje pľúca pacientov s cystickou fibrózou a ďalších ochoreniach, pri ktorých dochádza k upchávaniu pľúc hlienom.

Táto baktéria zvykne vytvárať biofilm, čo zťažuje dýchanie, poškodzuje pľúcne tkanivo a veľmi ťažko sa lieči. Dôsledkom chronických pseudomonádových infekcií je zníženie pľúcnych funkcií, skrátenie priemernej dĺžky života CF pacientov. Tieto baktérie napádajú iba veľmi zriedkavo zdravé pľúca u ľudí so správne fungujúcim imunitným systémom.

V tejto štúdii sa DCTN4 mutácie u pacientov najviac odolných voči pseudomonádovým infekciám nevyskytovali. Pacienti náchylní voči skorému nástupu chronických infekcií mali aspoň jeden variant DCTN4 mutácie so zmenou zmyslu. Mutácie so zmenou zmyslu spravidla vedú k strate funkčnosti proteínu.
Vedúcou autorkou správy publikovanej 8. júla v Nature Genetics je Mary J. Emond, profesorka bioštatistiky na University of Washington School of Public Health v Seatli. Spoluautorom je aj uznávaný medicínsky genetik Michael Bamshad, profesor pediatrie na Oddelení genetickej medicíny na University of Washington.

Autori na základe svojich skúseností predpokladajú, že môže ísť o prvý prípad keď boli genetické odlišnosti podmieňujúce komplexné črty objavené sekvenovaním proteín kódujúcich častí genómov ľudí s krajnými formami skúmaného ochorenía.

“Pri tejto štúdii sme nemali kandidátsky gén“ hovori Emondová. Štatistická analýza DNA 91 pacientov priviedla výskumný tým ku konkrétnemu génu. V pôvodnej študovanej skupine bolo 43 detí so skorým nástupom chronickej pseudomonádovej pľúcnej infekcie a 48 dospelých pacientov, ktorí zatiaľ nemali chronickú infekciu. Pacienti, ktorých vzorky boli sekvenované boli vybraní z observačnej štúdie Early Pseudomonas Control (EPIC), projektu Children`s Research Instittute v Seatli a North American Cystic Fibrosis Genetic Modifiers Study. Exómové sekvenovanie uskutočnili výskumníci University of Washington v laboratóriu pod vedením profesorky genetiky Deborah Nickerson.

Porovnanie proteín kódujúcich úsekov DNA pacientov upriamilo pozornosť vedcov na zmysel meniacu mutáciu DCTN4 génu. Vedci začali so skríningom ďalšej 1322 člennej skupiny štúdie EPIC pre ďalší výskum a potvrdenie svojich zistení.

Vedci z Exome Sequencing Project využívajú podobný prístup ako v tejto štúdii na výskum faktorov podmieňujúcich ďalšie chronické ochorenia ako hypertenzia, obezita, ateroskleróza. Hľadajú pritom variácie v génoch v spojení so srdcovo-cievnymi ochoreniami, napríklad vytvorením DNA máp ľudí s ideálnou hladinou cholesterolu v porovnaní s tými čo majú úroveň cholesterolu patologicky zmenenú.

Výskumníci poznamenávajú, že pre prispôsobenie tejto stratégie pre určenie génov podmieňujúcich komplexné zdravotné stavy u ľudí môže byť potrebná oveľa väčšia vzorka pacientov.
“Keďže náklady na exómové sekvenovanie rýchlo klesajú a sú teraz k dispozícii efektívnejšie analytické štatistické nástroje, predpokladáme, že tento prístup nadaľej zostane v obľube výskumníkov“, predpokladá Bamshad.

Zdroj: Medical News Today, 10. júla 2012

[1] Emond et al.; Exome sequencing of exreme phenotypes identifies DCTN4 as a modifier of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis; Nature Genetics (2012); published online 08 July 2012 (http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2344.html)