Bol schválený prvý liek účinkujúci na proteín, ktorý je príčinou ochorenia cystická fibróza – prospech ale prinesie iba malej časti pacientov.
V zaslepenej klinickej štúdii pacienti a ani lekári nemajú vedieť, kto dostáva placebo a kto účinnú látku. Ale v prípade štúdie lieku Kalydeco (ivakaftor), určeného na liečbu cystickej fibrózy, ktorého použitie schválila 31. januára 2012 americká Food and Drug Administration, bolo podľa Drucy Borowitzovej niekedy ľahké vidieť rozdiel. “Mali sme v štúdii dvoch bratov“, hovorí Borowitzová, pediatrická pulmologička na New York State University v Buffalo. Po dvoch týždňoch ich videla spolu vystupovať z výťahu a hneď bolo jasné, kto z nich užíva liečivo. “Mladší z bratov vyzeral byť zrazu silnejší“. “Pripomenulo mi to zmenu vzhľadu pacientov po transplantácii pľúc“, hovorí.
Kalydeco, liek ktorý vyrába Vertex Pharmaceuticals z Cambridge, Massachusetts, USA je prvým liečivom, ktoré ovplyvňuje príčinu ochorenia a nie iba jeho symptómy. Tak sa po viac ako 20-tych rokoch napĺňa sľub vedcov, o ktorom optimisticky hovorili po objave CFTR génu (spôsobujúceho CF).
“Toto je sľubný zvrat v CF liečbe“, hovorí Matthew Reed, riaditeľ Cystic Fibrosis Trust v Londýne. “Musíme ísť, ale omnoho ďalej, až pokiaľ problém CF úplne nevyriešime“. CFTR môže mať viac ako 1500 rôznych mutácii, pričom Kalydeco účinkuje iba pri jednej – G551D, majú ju 4% pacientov.
CFTR proteín vytvára kanál, ktorý umožňuje chloridovým iónom prechod cez bunkové membrány, čo je dôležitý krok v produkcii hlienu, tráviacich enzýmov a potu (obrázok). U pacientov s G551D mutáciou sa kanál nedokáže správnym spôsobom otvoriť a ióny potom nemôžu cez neho prejsť. Približne 90 % ľudí s cystickou fibrózou má iný typ mutácie, F508del, ktorá zapríčiňuje nesprávne priestorové usporiadanie (folding) CFTR proteínov, následkom čoho sú proteíny degradované a počet kanálov sa znižuje. V oboch prípadoch je nerovnováha iónov príčinou hustého a väzkého hlienu, ktorý blokuje dýchacie cesty a uľahčuje nástup infekcií.
Najprv bola myšlienka, že liečivo môže naprávať CF proteín nie moc presvedčivá. Väčšina liečiv účinkuje tak, že funkciu niektorého proteínu blokujú, zväčša tak, že sa naviažu na dôležitú časť proteínu, čo vyvolá štrukturálne zmeny a zánik funkcie. “Rozbiť niečo je jednoduché“, vraví Eric Olson, vedúci CF výskumu vo Vertex Pharmaceuticals. “Omnoho zložitejšie je proteín opraviť“.
Na horizonte sa však objavujú aj lieky pre ďalšie CF mutácie. Ďalšou skúmanou molekulou Vertexu je VX-809, ktorá zrejme chráni proteíny pri mutácii F508del pred degradáciou. Už sa uskutočňujú klinické skúšky spolu s Kalydeco, ktoré majú zistiť či VX-809 pomôže udržať CFTR v bunkových membránach a Kalydeco by ich následne pomáhalo sfunkčniť. Minulý rok Vertex oznámil prvé výsledky, podľa ktorých táto kombinovaná terapia znížila obsah chloridov v pote – čo je znak na posúdenie funkčnosti CFTR. Ale zatiaľ čo Kalydeco znížilo chloridy v pote u pacientov s G551D na polovicu, kombinovaná terapia viedla iba k zníženiu o 13% u tých pacientov čo majú mutáciu F508del. Podľa Borowitzovej môže byť príčinou to, že dávka liečiva, ktorá bola použitá v klinickej štúdii nebola dostatočne vysoká. V súčasnosti prebieha ďalšia klinická štúdia s vyššou dávkou, pričom výsledky by mali byť k dispozícii počas tohto roka.
Popritom spoločnosť PTC Therapeutics z New Plainfield v New Jersey, USA vyvíja liečbu, ktorá by súčasne ovplyvňovala viacero mutácii, tým že by zastavila CFTR proteosyntézu a vzniknuté proteíny by nemali normálnu dĺžku. Toto liečivo – ataluren, je v pokročilých štádiách klinického výskumu, pričom výsledky by mali byť známe v priebehu tohto roka. Niektoré inštitúcie vo Veľkej Británii spolupracujú s Americkou biotechnologickou spoločnosťou Genzyme z Cambridge na výskume génovej terapie, ktorá by mohla zabezpečiť expresiu normálneho CFTR proteínu. Predpokladá sa že v blízkej dobe budú v Británii pre tento výskum schválené ďalšie štúdie.
Cystic Fibrosis Foundation (CFF) sídliaca v Bethsede v Marylande dlhodobo napomáha vývoju nových liečiv. Podporuje tiež ďalší projekt firmy Genzyme ako tiež projekt so spoločnosťou Pfizer so sídlom v New Yorku, ktorá nedávno odkúpila FoldRx, firmu z Cambridge vyvíjajúcu liečbu pri ochoreniach zapríčinených štrukturálnymi poruchami (foldingom) proteínov. CFF dúfa, že nové výskumné technológie – ako napríklad testovanie liekov na bunkových kultúrach získaných od CF pacientov budú efektívnejšie ako súčasné testy na bunkových kultúrach potkanov.
Napriek posledným úspechom, vedci a pacienti predpokladajú, že stále bude asi potrebná kombinácia viacerých prístupov, vzhľadom na mnohostranný dosah ochorenia. Keď bol prvý krát klonovaný CFTR gén “boli sme naivní, keď sme si mysleli, že komplexné genetické choroby bude jednoduché liečiť“ priznáva Jack Riodan, biochemik z University of South Carolina v Chappel Hill, ktorý bol súčasťou tímu ktorý objavil CFTR. “Mysleli sme si, že sme kúsok od objavu, ktorý všetko vyrieši, ale čím viac vieme o CF, tým sme vo vyjadrovaní opatrnejší“.
Ako liečivo otvorí chloridový kanál
Gén ktorý je pri CF mutovaný, ak funguje normálne kóduje chloridový kanál, ktorý umožňuje iónom prechod cez bunkovú membránu a tak zabezpečuje vytvoriť ochrannú vrstvu tekutého hlienu.
Nové liečivo napráva účinky zriedkavej mutácie G551D, ktorá zabraňuje správnemu otvoreniu chloridového kanála a zapríčiňuje vznik hustého hlienu, ktorý uľahčuje bakteriálne infekcie.
Väčšina ľudí s cystickou fibrózou má mutáciu F508del, ktorá ovplvyňuje priestorové usporiadanie CFTR proteinu a znižuje počet kanálov.
Heidi Ledfort
Nature.com
7. Februára 2012
Pôvodný článok: nature.com